Rola Helicobacter pylori w raku żołądka

Rak żołądka jest drugim pod względem częstości występowania nowotworem na świecie. Stanowi także drugą przyczynę zgonów z powodu tej choroby. Wysiłek podjęty w kierunku poprawy efektów leczenia przyniósł jedynie ograniczone rezultaty. Obecnie uważa się, że spadek zachorowań związanych z wiekiem (częściej chorują ludzie starsi) jest spowodowany mniejszym narażeniem na czynniki ryzyka [1]. Aktualnie uważa się, że jedną z najważniejszych przyczyn raka żołądka jest zakażenie Helicobacter pylori. Bakteria ta została uznana za karcynogen I grupy przez Intrenational Agency for Research on Cancer w 1994 roku w oparciu o wiele badań serologiczno-epidemiologicznych, w których wykazano związek tego zakażenia z rozwojem raka [2].

Helicobacter pylori jest Gram ujemną, spiralną, mikroaerofilną, ureazo-dodatnią pałeczką, która stanowi przyczynę przewlekłych zakażeń żołądka u ponad połowy ludzkiej populacji na świecie. Infekcja nabywana jest w dzieciństwie, najczęściej drogą fekalno-oralną lub oralno-oralną i, w przypadku braku leczenia, będzie egzystować przez całe życie. Siedliskiem drobnoustroju w organizmie człowieka jest warstwa śluzu pokrywająca komórki nabłonkowe żołądka. Zakażenie zwykle przebiega bezobjawowo i może być przyczyną bezwrzodowej dyspepsji, wrzodu trawiennego, zapalenia zanikowego błony śluzowej żołądka – atrofii, która może prowadzić do powstania chłoniaka typu MALT lub raka żołądka [3,4].

Proces nowotworzenia to złożone zjawisko, na które wpływ mają:

1. uszkadzające czynniki chemiczne lub infekcyjne,
2. czynniki gospodarza, które regulują odpowiedź na czynniki uszkadzające takie jak: odpowiedź immunologiczna (IL-1 Beta), cząsteczki ochronne, (MUC -1), cząsteczki adhezyjne ( E – kadheryna),
3. czynniki środowiskowe, które determinują odpowiedź gospodarza na czynniki kancerogenne.

Proces karcinogenezy wydaje się być mocno związany z przewlekłym aktywnym zapaleniem, które może prowadzić zarówno do zmian nowotworowych jak i nienowotworowych.

Karcinogeneza w żołądku składa się z kilku etapów, które można prześledzić: od inicjacji, poprzez zmiany genetyczne w DNA komórek nabłonka żołądka, co w efekcie powoduje powstanie komórek nowotworowych. Rak żołądka rozwija się jako odpowiedź na przewlekłe zapalenie lub uszkodzenie. Ponadto w trakcie progresji choroby mogą pojawiać się zmiany w DNA indukowane przez zapalenie oraz produkcję wolnych rodników.

Helicobacter pylori jest znanym czynnikiem inicjującym, który przez indukcję odpowiedzi immunologicznej prowadzi do transformacji nowotworowej. Zakażenie tym patogenem znacząco podwyższa ryzyko raka żołądka, głównie typu jelitowego. Drugi rodzaj to rak rozlany, który swój początek bierze na podłożu powierzchownego zapalenia żołądka i może pojawiać się spontanicznie. Typ jelitowy postępuje przez dobrze poznane stopnie histologiczne, których model przedstawił Correa: zanikowe zapalenie żołądka, metaplazję a następnie dysplazję, po których pojawia się rak [5,6].

Pierwszym etapem jest przekształcenie prawidłowej błony śluzowej w przewlekłe powierzchowne zapalenie. Związek przyczynowo-skutkowy między H. pylori a rakiem żołądka wywodzi się z interakcji między bakterią a gospodarzem. Niektóre geny H. pylori, np. cag A i cytotoksyna wakuolizująca vacA, prawdopodobnie podwyższają ryzyko raka żołądka. Potwierdzać mogą to badania prowadzone w populacji o wysokim wskaźniku zakażenia H. pylori, np. w południowej Afryce. Badanie przeprowadzone przez Louw i wsp. [7] wskazuje na brak różnić w ilości zakażonych osób między grupą z rakiem żołądka a grupą kontrolną. Stwierdzono jednak różnice w genach dotyczące vacAs1, iceA i rozszerzonym regionem 3” genu cag A. Cytotoksyna wakuolizująca indukuje apoptozę w komórkach nabłonkowych żołądka, a różnice istniejące wśród osób zakażonych H. pylori wynikają z różnic strukturalnych genu vacA. Szczepy o układzie alleli s1/m1 produkują duże ilości cytotoksyny, a więc powodują wakuolizację w większym stopniu [8,9].

Szczepy cag (+) indukują zwiększone uwalnianie prozapalnej cytokiny Il-8, Il-1, Il-6, TNF alfa oraz głębokie morfologiczne zmiany w komórkach nabłonka żołądka. Molekularne zmiany będące podstawą powyższych wydarzeń to aktywacja NF kappa beta i kinazy sygnalizującej MAP, a następnie translokacja białka cag A do komórek gospodarza- powstają morfologiczne zmiany w komórkach nabłonka żołądka. W ten sposób pojawia się fenotyp, który odzwierciedla stymulację mitogenną czynnikami wzrostu. Ostatnio prowadzone badania nad genetycznymi i molekularnymi modyfikacjami w błonie śluzowej żołądka osób zakażonych H. pylori wykorzystywały mikromacierze DNA, jako bardzo użyteczne narzędzie w odkryciu genów zaangażowanych w mechanizm karcynogenezy. Inkubowano komórki linii AGS z H. pylori cag A(+) szczepami in vitro i przeanalizowano ok. 6000 genów , z czego ok. 200 wykazywało istotne zmiany, np. nadekspresję czynników transkrypcyjnych AP-1, c-jun, jun-B, c-fos. Po raz pierwszy doniesiono też o indukcji kinazy pim-1 i AFT3 [10].

Poza tym wykazano, że infekcja H. pylori wpływa na wskaźnik proliferacja/apoptoza w komórkach nabłonka żołądka. Zdolność do indukowania transkrypcji cykliny D1, jednego z regulatorów cyklu komórkowego zostawała wykazana przez Hiratę i wsp. w linii komórkowej AGS-H. pylori [11].

Polimorfizm gospodarza dotyczący genów kodujących odpowiedź immunologiczną, zawierający Il-1beta i TNF alfa, także wpływają na ryzyko choroby. Głównie gen Il-1 zawiera kilka różnych obszarów, które mogą być związane zarówno ze zwiększoną lub zmniejszoną produkcja IL-1 beta [12].

Badania wykazały, że u osoby posiadającej geny związane ze zwiększonym poziomem produkcji Il-1 beta występuje większe ryzyko rozwoju zapalenia zanikowego [13] oraz raka żołądka, ale związek ten dotyczy tylko osób zakażonych H. pylori.

Synergizm istnieje tylko między zakażeniem bakterią a genotypem gospodarza. Konsekwencją długiej infekcji H.pylori jest rozwój hipochlorhydrii, a więc bardziej neutralnego pH, co sprzyja kolonizacji przez inne bakterie redukujące azotany w pokarmie do azotynów, a to powoduje produkcję rakotwórczych nitrozoamin.

Przewlekłe zapalenie prowadzi także do hipergastrynemii, która może stymulować wzrost komórek nabłonkowych.

Modele zwierzęce mogą naśladować ten proces toczący się u ludzi. Po zapaleniu wywołanym przez H.pylori, metaplazja jelitowa może być rezultatem nadekspresji COX 2 ( u myszy), co przyspiesza progresję z zanikowego zapalenia do metaplazji jelitowej. Badanie przeprowadzone przez Walduck i wsp. potwierdza tą hipotezę, gdyż wykazano, że zwiększona aktywacja COX-2 , która jest enzymem kluczowym dla prostaglandyn i innych enzymów związanych z proliferacją, apoptozą, angiogenezą i czynnikami adhezyjnymi, pojawia się u osób zakażonych H. pylori, a zmniejsza się po eradykacji [14].

Inne mediatory raka typu jelitowego to np. egzogenne przypadki hipochlorhydrii i hipergastrynemii, stosowanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego.

Rak żołądka rozwija się tylko w niewielkim procencie osób zakażonych H. pylori. Wynika to z poligenicznej i wieloczynnikowej istoty chorób. Czynniki genetyczne odgrywają znaczącą rolę u osób zakażonych i prowadzą do rozwoju zapalenia zanikowego. Wpływ mają tutaj czynniki dietetyczne, np. zwiększone spożycie świeżych warzyw i owoców z wysoką zawartością witaminy C zmniejsza ryzyko rozwoju raka, palenie tytoniu dwukrotnie zwiększa to ryzyko. Przeprowadzono badanie epidemiologiczne, które poszukiwało związku między rakiem żołądka a zapadalnością na H. pylori zmodyfikowane o konsumpcję warzyw i owoców, alkoholu i tytoniu. Przypuszczalna zapadalność na raka żołądka na 100000 mogłaby wynosić 5,7 w Afryce, przy obecnym spożyciu alkoholu i tytoniu, 7,0 w Azji i Oceanii, 16,0 w Ameryce i 26,0 w Europie [15].

Ostatnio prowadzone badania sugerują, że atrofia i metaplazja jelitowa w żołądku może częściowo ulec regresji po eradykacji Helicobacter pylori, jednak wymaga to potwierdzenia w badaniach prowadzonych na dużej liczbie chorych, zanim zostanie standardem w profilaktyce zmian złośliwych [16,17].

Podsumowując, infekcja Helicobacter pylori inicjuje proces karcynogenezy, prowadząc do zmian genetycznych i fenotypowych nabłonka żołądka, co prowadzi do zapalenia zanikowego i dalszej kaskady zmian zakończonej rakiem żołądka. Aby ten proces przebiegał w wyżej opisany sposób niezbędne są specyficzne cechy osobnicze oraz warunki środowiskowe, które modyfikują odpowiedź bakteria-gospodarz.

Jednakże konieczne są kolejne badania, gdyż infekcja H.pylori zwiększa ryzyko raka żołądka, może natomiast chronić przed rakiem gruczołowym przełyku.

Piśmiennictwo:

1. Ernest T. Hawk, Timothy J. Eberlein, Brian J. Reid, Fred Hutchinson.Report of the stomach/esophageal cancers.Progress Review Group. December 2002;
2. Matthias P.A. Ebert, Jun Yu, Joseph J. Sung, Peter Malfertheiner, Zmiany molekularne raku żołądka : rola H. pylori. European Joural of Gastroent. Wydanie polskie tom 4 nr 2, 2000;
3. Emad M El-Omar Helicobacter pylori in gastric cancer. Gastrointestinal Cancer Abstracts 10 Spring 2003;
4. Mikołajczyk-Chmiela M.: Osłabienie mechanizmów odporności komórkowej przez pałeczki Helicobacter pylori. Wyd. Uniwersytetu Łódzkiego, Łódź 1999;
5. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process – first American Cancer Society Award Lecture on cancer epidemiology and prevention. Cancer Res 1992; 52:6735-6740;
6. Konturek S.J. Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. Wyd. Lekarskie PZWL 2001;
7. Louw Ja, Kidd MS, Kummer AF, Taylor K, Kotze U, Hanslo D. The relationship between Helicobacter pylori infection, the virulence genotypes of the infecting strain and gastric cancer in tha African setting. Helicobacter 2001; 6:268-73;
8. Timothy L. Cover, Uma S. Krishna, Dawn A. Israel and Richard M.Peek, JR. Induction of gastric epithelial cell apoptosis by H. pylori vacuolting cytotoxin. Cancer Research –Abstacts : Cover et al. 63(5):951;
9. Gocki J., Bartuzi Z, Dziedziczko A. Geny cytotoksyczności Helicobacter pylori. Annales AMB 2003; 17/2:65-70;
10. Sepulveda AR, Tao H, Carloni E, SepulvedaJ, Graham DY, Peterson LE. Screening of gene expression profiles in gastric epithelial cells induced by H. pylori using microarray analysis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16; 145-57;
11. Hirata Y, Maeda S, Mitsuno Y, at al. H. pylori activates the cyclin D1 gene through mitoge-activated protein kinase pathway in gastric cancer cells. Infect Immu 2001; 69:18-22;
12. El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature 2000; 404:398-402;
13. Kato S, Onda M, Yamada S, Matsuda N, Tokunaga A, Matsukura N. Assiociation of the interleukin-1 beta geneticc polymorphism and gastric cancer risk in Japanese. J Gastroeterol 2001; 36:696-9;
14. Walduck A, Nauman M, et al. Helicobacter pylori infection and the role of COX-2 in the development of gastric cancer;
15. Lunet N, Barros H. Helicobacter pylori infection and gastric cancer: facing the enigmas.Int J Cancer 2003 Oct;106(6):953-60;
16. Ruiz B, Garay J, Correa P, i wsp.. Morphometric evaluation of gastric antral atrophy and intestinal metaplasia. Gut 2001; 49:2-4;
17. Kokkola A, Sipponen P, Rautelin, i wsp.. The effects of Helicobacter pylori eradication on the natural course of atrophic gastritis with dysplasia. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 515-20;